Anticorpi ingegnerizzati dalla natura Nuova scoperta dell'IRB pubblicata da Nature

Bellinzona, 23 agosto 2017 – Una pubblicazione nella prestigiosa rivista scientifica Nature descrive due nuove tipologie di anticorpi non convenzionali che sono frequentemente prodotti da individui esposti alla malaria e che contengono un frammento aggiuntivo che riconosce i parassiti della stessa malattia. Lo studio è stato condotto all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) affiliato all’Università della Svizzera Italiana (USI) in collaborazione con il KEMRI-Wellcome Trust Research Programme in Kenya, il Malaria Research and Training Centre in Mali, l’Ifakara Health Institute in Tanzania, lo Swiss Tropical and Public Health Institute di Basilea e l’Università di Oxford. Lo studio è stato finanziato dallo Swiss Vaccine Research Institute, dalla Fondazione Aldo e Cele Daccò e dall’European Research Council (ERC).

Il contesto

Il parassita della malaria, il Plasmodium falciparum, è la causa della forma più grave e mortale di malaria. Ciononostante, gli individui che vivono in regioni in cui è diffusa la malattia possono divenire immuni da quest’infezione producendo da soli anticorpi in grado di riconoscere diversi parassiti della malaria.

Due anni fa il team dell’IRB e i loro collaboratori avevano scoperto (www.usi.ch/it/feeds/4411) una nuova classe di anticorpi che mostrava un’ampia reattività verso i parassiti della malaria grazie alla presenza di un grande frammento aggiuntivo nella struttura anticorpale. Questo frammento, chiamato LAIR1, originava da una sequenza di DNA che si trova sul cromosoma 19 e si inseriva nei geni degli anticorpi presenti sul cromosoma 14 per generare anticorpi non convenzionali che legano delle proteine specifiche del parassita, chiamate RIFIN.

Questi risultati illustravano, nel rilevante contesto della malaria, un nuovo meccanismo di diversificazione degli anticorpi; la frequenza di questi particolari anticorpi e i dettagli molecolari di tale meccanismo non erano tuttavia noti.

La scoperta

In questo nuovo studio si è scoperto che fino al 10% degli individui che sono esposti alla malaria in Kenya, in Mali e in Tanzania, producono anticorpi contenenti il LAIR1: un dato che suggerisce come questo nuovo tipo di anticorpo sia un’arma piuttosto comune per combattere l’infezione. Molti di questi anticorpi hanno una struttura simile a quella già descritta nel lavoro precedente, tuttavia i ricercatori hanno scoperto degli altri anticorpi con una struttura completamente nuova, in cui il LAIR1 è inserito nel cosiddetto “gomito” dell’anticorpo. Questo meccanismo di inserimento di LAIR1 si differenzia da quello descritto nel primo studio per la sua capacità di generare anticorpi con due diverse specificità, chiamati anticorpi bispecifici.

Inoltre, studiando donatori europei non esposti alla malaria, i ricercatori hanno scoperto che sequenze di DNA derivanti da tutti i cromosomi si possono inserire nei geni degli anticorpi e - in alcuni casi - possono generare nuovi anticorpi bispecifici.

Questi risultati suggeriscono come il nuovo meccanismo di inserimento rappresenti uno strumento aggiuntivo di diversificazione degli anticorpi che può essere selezionato nella risposta immunitaria contro i patogeni e che potrebbe essere sfruttato per l’ingegneria dei linfociti B al fine di sviluppare nuovi approcci terapeutici.

Commenti dei ricercatori

Antonio Lanzavecchia, Direttore dell’IRB e coordinatore dello studio: “È sorprendente scoprire oggi nuovi tipi di anticorpi generati con un nuovo meccanismo molecolare. Questo dimostra come lo studio della risposta immunitaria dell’uomo, che abbiamo intrapreso da tempo all'IRB, può non solo portare a scoperte fondamentali ma anche a nuove applicazioni terapeutiche. Per molti anni l'uomo ha cercato nuovi modi per ingegnerizzare gli anticorpi. Ora sappiamo che la natura aveva già scoperto questo meccanismo”.

Kathrin Pieper, co-primo autore dello studio: “È interessante osservare che il nuovo tipo di meccanismo di inserimento del DNA nei geni degli anticorpi possa essere riscontrato frequentemente non solo nel contesto della malaria, ma anche nella popolazione in generale. Partendo da questi risultati, ora possiamo sviluppare nuove strategie per ingegnerizzare le cellule B”.

Joshua Tan, co-primo autore dello studio: “È interessante notare che un meccanismo così insolito possa essere utilizzato da un numero relativamente grande di persone che vivono in paesi endemici per la malaria al fine di produrre anticorpi contro il parassita”.

Luca Piccoli, co-primo autore dello studio: “È sorprendente scoprire che il nostro sistema immunitario possa produrre naturalmente degli anticorpi bispecifici tramite questo nuovo meccanismo molecolare. Questa scoperta ha un potenziale nell’ingegneria di nuovi anticorpi terapeutici”.

Claudia Daubenberger, capo dell’unità di Immunologia Clinica dello Swiss Tropical and Public Health Institute di Basilea: “La malaria causata da P. falciparum, una delle più forti forze evoluzionistiche attive sul genoma umano, influenza l’occorrenza delle malattie dei globuli rossi e la genetica del sistema immunitario umano. Studiare le interazioni funzionali tra immunità umorale e malaria a livello della singola cellula aggiunge un’ulteriore dimensione per poter apprezzare l’impatto della malaria sulla fisiologia umana”.

Peter Crompton, capogruppo presso il Laboratorio di Immunogenetica, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, in Rockville, Maryland (USA): “Questo è un esempio entusiasmante di come studiare le infezioni naturali nell’uomo possa aumentare la nostra conoscenza sulla straordinaria capacità del sistema immunitario di diversificare la risposta ai patogeni”.

Didascalie figure e immagine

Figura 1:  Schema che mostra gli anticorpi convenzionali con la regione variabile che riconosce l’antigene (in blu) e i nuovi anticorpi con il frammento aggiuntivo LAIR1 (in rosso) generati attraverso due diversi meccanismi molecolari (per gentile concessione di Luca Piccoli)

Figura 2: La diversa origine cromosomica degli inserti trovati nella regione di switch dell’anticorpo sul cromosoma 14 di donatori europei (per gentile concessione di Mathilde Foglierini)

Immagine: Colorazione a fluorescenza di due globuli rossi infetti da Plasmodiumfalciparum. L’anticorpo contenente LAIR1 riconosce una proteina del parassita esposta sulla membrana del globulo rosso (marcata in rosso). I nuclei del parassita sono colorati in verde. (Per gentile concessione di Joshua Tan)

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB)

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina è stato fondato a Bellinzona nel 2000 ed è affiliato all’Università della Svizzera italiana (USI) dal 2010. Finanziato da istituzioni pubbliche e private e da grant competitivi, l’IRB ospita 12 gruppi di ricerca e 115 ricercatori che studiano i meccanismi di difesa dell’ospite nei confronti di malattie infettive, degenerative e tumori. Con più di 530 pubblicazioni su prestigiose riviste scientifiche, l’IRB rappresenta un centro di eccellenza nello studio dell’immunologia umana. www.irb.usi.ch

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Antonio Lanzavecchia: [email protected]
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