Un "interruttore molecolare" innesca l'evoluzione maligna dei tumori alla prostata

La Dott.ssa Giuseppina Carbone, group leader presso lo IOR a Bellinzona (foto di Loreta Daulte, per gentile concessione di Ticino Scienza)
La Dott.ssa Giuseppina Carbone, group leader presso lo IOR a Bellinzona (foto di Loreta Daulte, per gentile concessione di Ticino Scienza)

Servizio comunicazione istituzionale

8 Luglio 2021

I ricercatori del gruppo Prostate Cancer Biology, diretto dalla Dott.ssa Giuseppina Carbone presso l'Istituto oncologico di ricerca (IOR, affiliato all'USI), hanno scoperto un meccanismo inaspettato che guida l'evoluzione dei tumori prostatici ERG fusion-positive. Lo studio è pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications.

 

Contesto

Il cancro alla prostata è tra i tumori maligni più frequente ed una delle più comuni cause di mortalità maschile nel mondo. Circa il 50% dei tumori della prostata (tumori della prostata ERG fusion-positive) ospitano una fusione tra il gene ERG e la regione promotrice del gene TMPRSS2. Questo riarrangiamento cromosomico porta alla produzione anormale di ERG e supporta la progressione del tumore. Tuttavia, il meccanismo con cui ERG contribuisce alla tumorigenesi e guida l’avanzamento da tumori primari a tumori metastatici e ormono-refrattari non è ancora chiaro.

 

La scoperta

I ricercatori del gruppo Prostate Cancer Biology, diretto da Giuseppina Carbone, M.D. (IOR Istituto di Ricerca Oncologica, affiliato all'USI) hanno scoperto un meccanismo inaspettato che guida l'evoluzione dei tumori prostatici ERG fusion-positive. Lo studio, realizzato in collaborazione con il Prof. Carlo Catapano (Gruppo terapeutico sperimentale e direttore IOR), e il Dr. Andrea Cavalli (Gruppo di biologia computazionale presso IRB Istituto di ricerca in biomedicina, affiliato all'USI), è pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications.

Cercando proteine che potenzialmente interagiscono e cooperano con ERG, i ricercatori hanno identificato EZH2. La Dott.ssa. Carbone spiega: "Abbiamo scoperto che EZH2 si lega e aggiunge un gruppo metile a ERG, agendo come un co-attivatore. EZH2 è un complice di ERG nella progressione del cancro alla prostata". I ricercatori hanno osservato che l'aggiunta di un gruppo metilico su un sito specifico di ERG ne aumentava l’attività tumorigenica. "La metilazione della lisina 362 è come un interruttore che trasforma ERG da uno stato quiescente a uno molto attivo. Questa modifica avviene in una posizione critica al confine di un dominio interno auto-inibitorio nella proteina ERG", aggiunge il Dr. Andrea Cavalli.

Con la metilazione della lisina 362, ERG cambia la sua conformazione e aumenta la sua attività, promuovendo l'espressione di altri geni coinvolti nella progressione tumorale e nelle metastasi. Utilizzando modelli preclinici di cancro alla prostata ERG fusion-positive, i ricercatori hanno rivelato il ruolo di un altro importante attore nell'attivazione di EZH2-ERG: il gene PTEN. La delezione di PTEN è diffusa nei tumori della prostata e spesso associata a tumori positivi alla fusione ERG. Il gruppo della Dott.ssa Carbone ha osservato che la perdita di PTEN aumentava l'attività di EZH2 e quindi la metilazione di ERG, spiegando così gli effetti combinati di questi eventi nei pazienti.

"I nostri risultati definiscono un nuovo percorso terapeutico per trattare i pazienti con cancro alla prostata ERG fusion-positive e prevenire l'ulteriore progressione della malattia" commenata il Prof. Carlo Catapano. "In vari modelli sperimentali, i farmaci che inibiscono EZH2 e impediscono la metilazione di ERG invertono le alterazioni molecolari e fenotipiche indotte da ERG e bloccano la crescita tumorale. Questa strategia potrebbe rivelarsi molto efficace nei tumori della prostata più aggressivi, positivi alla fusione ERG. È interessante notare che altri tumori che esprimono ERG potrebbero sfruttare meccanismi simili di attivazione mediata da EZH2. Questi aspetti sono attualmente in fase di studio". 

L'articolo scientifico EZH2-induced lysine K362 methylation enhances TMPRSS2-ERG oncogenic activity in prostate cancer è disponbile online sul sito di Nature Communications >> www.nature.com/articles/s41467-021-24380-6

 

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