Il trucco delle proteine che "tagliano" il DNA per ricombinarlo

Quando il nostro DNA si ‘rompe’ le cellule effettuano un percorso di ‘riparazione’ (la cosiddetta ricombinazione omologa) per riparare accuratamente la rottura senza che vengano introdotte ulteriori mutazioni. Ma le cellule umane non sono tutte uguali e la ricombinazione può avere altri scopi e portare a risultati anche molto diversi. Per esempio, nelle cellule meiotiche quali gli ovociti e spermatociti (le cellule germinali alla base della riproduzione umana) il DNA viene rotto ‘appositamente’, per poi ricombinarlo e far nascere figli diversi dai genitori. Scoprire nel dettaglio i meccanismi che permettono alle cellule umane di riparare i danni del DNA potrà aiutare a curare meglio i tumori e altre malattie genetiche. Il laboratorio del Prof. Petr Cejka presso l'Istituto di ricerca in biomedicina (IRB, affiliato all’USI), specializzato in questo campo di ricerca, ha pubblicato in agosto uno studio sulla rivista scientifica Nature che descrive l’importante ruolo di un particolare gruppo di proteine nel processo di ricombinazione che avviene nelle cellule meiotiche. 

Secondo quanto scoperto dai ricercatori dell’IRB, alla base della diversità fra scopi e risultati della ricombinazione omologa vi sono delle proteine differenti che effettuano tale processo in modo diverso a seconda del tipo di cellula. In particolare, nelle cellule meiotiche un determinato gruppo di proteine (incentrate sul complesso MLH1-MLH3) agisce in modo specifico nel loro processo di ricombinazione. Il Prof. Cejka e i suoi colleghi hanno rilevato ciò che finora era poco chiaro, ovvero che queste proteine sono importanti per il processo di ‘mescolamento’ del DNA – un ruolo chiamato crossover formation – che è responsabile della diversità genetica tra genitori e figli. 

Nel processo di ricombinazione omologa del DNA rotto, gli ‘intermediari’ del processo di riparazione sono chiamati joint-molecule (molecole congiunte), strutture che collegano sia le molecole di DNA rotte che quelle non rotte. Come spiega il Prof. Cejka, che è anche Professore straordinario presso la Facoltà di scienze biomediche dell’USI, “il trucco, a quanto pare, è il modo in cui queste strutture vengono tagliate. Le cellule normali separano le molecole congiunte in modo da ripristinarne la composizione originale. Le cellule meiotiche, invece, usano il gruppo di proteine MLH1-MLH3 per tagliare il DNA asimmetricamente in modo da produrre il DNA ricombinato”. 

I ricercatori del gruppo del Prof. Cejka presso l'IRB a Bellinzona hanno individuato un possibile meccanismo per questo processo. Elda Cannavo, Aurore Sanchez e Roopesh Anand, i principali autori dello studio che hanno svolto il lavoro sperimentale, hanno dimostrato che la scissione del DNA da parte di MLH1-MLH3 è diretta da una proteina con forma ad anello, PCNA. Questa proteina è necessaria per la sintesi del DNA durante la ricombinazione, e poiché il DNA viene sintetizzato solo da una parte del punto di rottura, la sua presenza asimmetrica in corrispondenza degli intermediari di ricombinazione dirige il taglio del DNA da parte di MLH1-MLH3 in una configurazione che produce il crossover e, quindi, la diversità genetica. Mutazioni nelle proteine MLH1-MLH3 e altre proteine a queste associate sono causa di sterilità nell’essere umano.   

L’articolo intitolato “Regulation of the MLH1-MLH3 endonuclease in meiosis”, pubblicato sulla rivista scientifica Nature in agosto 2020, è stato finanziato dalla Fondazione nazionale svizzera per la ricerca scientifica e dal Consiglio europeo della ricerca, ed è stato condotto in collaborazione con il Politecnico di Zurigo, l'Università di Zurigo, l'Istituto Curie (Francia), l'Università del Sussex (Regno Unito) e l'Università di Copenaghen (Danimarca). 

Lo studio completo è disponibile online sul sito di Nature:
www.nature.com/articles/s41586-020-2592-2